چکیده

اسکیزوفرنیا یک اختلال روانی شدید همراه با نشانه های مثبت و منفی می باشد. بر اساس مطالعات سبب شناسی و ژنتیکی، وراثت نقش مهمی در بروز بیماری اسکیزوفرنیا دارد همچنین این مطالعات به نقش تعدادی از ژن ها در بروز بیماری اسکیزوفرنیا اشاره می کنند. مکانیسم های ترمیمی در انسان از DNA در برابر آسیب های درون زا و برون زا حفاظت می کنند. ژن XRCC4 نقش مهمی در مسیر ترمیمی NHEJ بازی می کند و NHEJ مسیر اصلی در ترمیم شکست های دو رشته ای DNA است. انواع پلی مورفیسم های موجود در ژن های ترمیمی DNA، قادرند ظرفیت ترمیم DNA و کارایی پروتئین حاصله را تغییر دهند که از این طریق ممکن است در ابتلا به اسکیزوفرنیا نقش داشته باشند. با توجه به عملکرد ژن ACE بر روی نوروترانسمیترها از جمله دوپامین می توان این ژن را به عنوان یک عامل مهم در بروز بیماری های روانی در نظر گرفت. ارتباط بین چندشکلی های حذف و اضافه موجود در اینترون 3 ژن XRCC4 و اینترون 16 ژن ACE با اسکیزوفرنیا در جمعیتی شامل 363 فرد مبتلا به اسکیزوفرنیا و 363 فرد سالم مورد بررسی قرار گرفت. پس از انجام آنالیزهای رگرسیون لجستیک رابطه معناداری بین چند شکلی های ژنتیکی حذف و اضافه موجود در ژن های XRCC4 ( (OR= 0.92, 95%CI =0.66-1.27, P =0.618و
ACE (OR= 0.94, 95% CI= 0.70-1.27, P = 0.702) و ابتلا به بیماری اسکیزوفرنیا وجود نداشت.

 

کلید واژه: اسکیزوفرنیا، حذف و اضافه

 

 

 

 

 

 

فهرست مطالب

 

 

عنوان                                                                                                                     صفحه

 

فصل اول: مقدمه

1-1- اسکیزوفرنیا …………………………………………………………………………………………………………………. 2

1-1-2- علائم اسکیزوفرنیا ……………………………………………………………………………………………. 3

1-1-3- سبب شناسی اسکیزوفرنیا ………………………………………………………………………………. 4

1-1-3-1- عوامل ژنتیکی ……………………………………………………………………………………….. 4

1-1-3-2- عوامل بیوشیمیایی ………………………………………………………………………………… 5

1-1-3-3- عوامل محیطی ………………………………………………………………………………………. 6

1-1-3-4- آسیب شناسی عصبی …………………………………………………………………………… 7

1-1-4- انواع اسکیزوفرنیا……………………………………………………………………………………………….. 8

1-1-5- درمان اسکیزوفرنیا ……………………………………………………………………………………………. 8

1-2- ژن ترمیمی XRCC4 ………………………………………………………………………………………………… 9

1-3- ژن ACE …………………………………………………………………………………………………………………… 11

1-4- هدف ………………………………………………………………………………………………………………………….. 12

 

فصل دوم: بر تحقیقات گذشته

2-1 مطالعات زیست شناختی اسکیزوفرنیا ………………………………………………………………………. 14

2-2- مطالعات انجام شده در رابطه با XRCC4 ……………………………………………………………… 14

2-3- مطالعات انجام شده در مورد ژن ACE ………………………………………………………………….. 15

2-4- فرضیات …………………………………………………………………………………………………………………….. 16

عنوان                                                                                                                     صفحه

 

فصل سوم: وسایل ، مواد و روشها

3-1- نمونه گیری…………………………………………………………………………………………………………………. 18

3-2- وسایل مورد نیاز………………………………………………………………………………………………………….. 18

3-3- مواد مورد نیاز……………………………………………………………………………………………………………… 19

3-4- تهیه محلول ها……………………………………………………………………………………………………………. 20

3-5- استخراج DNA از خون محیطی به روش جوشاندن (Boiling) ………………………….. 20

3-6- واکنش زنجیره ای پلیمراز (PCR) ………………………………………………………………………….. 20

3-7- تعیین ژنوتیپ ژن XRCC4 …………………………………………………………………………………….. 21

3-8- تعیین ژنوتیپ ژن آنژیو تنسین ……………………………………………………………………………….. 22

3-9- الکتروفورز……………………………………………………………………………………………………………………. 23

 

3-10- رنگ آمیز ژل……………………………………………………………………………………………………………. 24

3-11- تحلیل آماری…………………………………………………………………………………………………………….. 25

 

فصل چهارم: نتایج

4-1- مشخصات افراد شرکت کننده در مطالعه ………………………………………………………………. 27

4-2- نتایج حاصل از بررسی عوامل خطر کیفی دخیل در اسکیزوفرنیا ……………………….. 27

4-3- نتایج حاصل از بررسی چند شکلی D/A در ژن XRCC4 ………………………………….. 28

4-3-1- مقایسه فراوانی های ژنوتیپی و آللی بین دو گروه شاهد و بیمار ……………….. 28

4-3-2- مقایسه فراوانی های ژنوتیپی چند شکلی I/D ژن XRCC4 بین

دو گروه شاهد و بیمار، پس از تعدیل عوامل خطر اسکیزوفرنیا ………………………………….. 29

4-4- نتایج حاصل از بررسی چند شکلی I/D در ژن آنژیوتنسین …………………………………. 31

4-4-1- مقایسه فراوانی های ژنوتیپی و آللی بین دو گروه شاهد و بیمار ………………… 31

 

عنوان                                                                                                                     صفحه

 

4-4-2- مقایسه فراوانی های ژنوتیپی چند شکلی I/D ژن آنژیوتنسین،

بین دو گروه شاهد و بیمار، پس از تعدیل عوامل خطر بیماری اسکیزوفرنیا ……………… 32

 

فصل پنجم: بحث

5-1- بحث و نتیجه گیری کلی………………………………………………………………………………………………… 35

 

فهرست منابع و مآخذ

منابع فارسی ………………………………………………………………………………………………………………………….. 40

منابع انگلیسی ………………………………………………………………………………………………………………………. 41

فهرست جدول ها

 

 

عنوان                                                                                                                     صفحه

 

جدول 3-1 ، مواد مورد نیاز برای تهیه مخلوط واکنش PCR  ……………………………………………… 21

جدول 3-2، برنامه تنظیم شده برای واکنش PCR جهت تکثیر ژن XRCC4 . ……………….. 21

جدول 3-3، باندهای حاصل از PCR در ژنوتیپ های XRCC4 ………………………………………….. 22

جدول 3-4،  برنامه تنظیم شده برای واکنش PCR جهت تکثیر ژن آنژیوتنسین………………. 22

جدول 3-5، باندهای حاصل از PCR، ژنوتیپ های آنژیوتنسین ………………………………………….. 23

جدول 4-1، بررسی عوامل خطر کیفی دخیل در اسکیزوفرنیا………………………………………………. 24

جدول 4-2، فراوانی های ژنوتیپی و آللی چند شکلی ژنتیکی I/D ژن XRCC4

در دو گروه شاهدو بیمار ……………………………………………………………………………………………………………. 28

جدول 4-3، مقایسه فراوانی های ژنوتیپی و آللی چند شکلی I/D ژن XRCC4

بین دو گروه شاهد و بیمار ………………………………………………………………………………………………………… 29

جدول 4-4، مقایسه فراوانی های ژنوتیپی چند شکلی I/D ژن XRCC4 ،

پس از تعدیل سیگار به عنوان عامل خطر اسکیزوفرنیا ………………………………………………………….. 29

جدول 4-5، مقایسه فراوانی های ژنوتیپی چند شکلی I/D ژن XRCC4 ،

پس از تعدیل اثر سابقه بیماری در اقوام بیمار، به عنوان عامل خطر اسکیزوفرنیا ………………. 30

جدول 4-6، مقایسه فراوانی های ژنوتیپی چند شکلی I/D ژن XRCC4 ،

پس از تعدیل ازدواج خویشاوندیوالدین بیمار، به عنوان عامل خطر اسکیزوفرنیا …………………. 30

جدول 4-7، فراوانی های ژنوتیپی و آللی چندشکلی ژنتیکی I/D ژن آنژیوتنسین

در دو گروه شاهد و بیمار ………………………………………………………………………………………………………….. 31

عنوان                                                                                                                     صفحه

 

جدول 4-8، مقایسه فراوانی های ژنوتیپی و آللی چند شکلی I/D ژن آنژیوتنسین،

بین دو گروه شاهد و بیمار ………………………………………………………………………………………………………. 32

جدول 4-9، مقایسه فراوانی های ژنوتیپی چندشکلی I/D ژن آنژیوتنسین، پس از

تعدیل سیگار به عنوان عامل خطر اسکیزوفرنیا ………………………………………………………………………. 32

جدول 4-10، مقایسه فراوانی های ژنوتیپی چندشکلی I/D ژن آنژیوتنسین، پس از

تعدیل اثر سابقه بیماری در اقوام بیمار، به عنوان عامل خطر اسکیزوفرنیا …………………………… 33

جدول 4-11، مقایسه فراوانی های ژنوتیپی چندشکلی I/D ژن آنژیوتنسین،

پس از تعدیل ازدواج خویشاوندی والدین بیمار، به عنوان عامل خطر اسکیزوفرنیا ……………… 33

جدول 5-1، مقایسه فراوانی های آللی و ژنوتیپی ژن ACE در جمعیت های ایران،

شمال هند، ترکیه، ایتالیا …………………………………………………………………………………………………………… 39

 

فهرست شکل ها

 

 

عنوان                                                                                                                     صفحه

 

شکل 3-1- نتایج حاصل از PCR-RFLP بر روی ژل برای ژن XRCC4…………………………….. 24

شکل 3-2- نتایج حاصل از PCR-RFLP بر روی ژل برای ژن ACE………………………………….. 24

مقدمه

 

 

1-1- اسکیزوفرنیا

 

اسکیزوفرنیا (روان گسیختگی) سندرومی بالینی شامل آسیب های روانی متغیر اما عمیقاً ویرانگری است که شناخت، هیجان[1]، ادراک و سایر جنبه های رفتار را درگیر می کند. بروز این تظاهر در افراد مختلف و در طول زمان متغیر است اما تأثیر بیماری همواره شدید و معمولا دیرپا[2] است. اسکیزوفرنیا معمولاً قبل از 25 سالگی شروع می شود و تا آخر عمر پایدار می ماند و هیچ یک از طبقات اجتماعی از ابتلای به آن مصون نیستند. بلویلر[3] اصطلاح اسکیزوفرنیا را وضع کرده است تا مبیّن گسیختگی[4]هایی باشد که میان فکر، احساس، و رفتار بیماران مبتلا به این اختلال وجود دارد (کاپلان، 1378).

یک درصد جمعیت جهان، به اختلال اسکیزوفرنی دچار هستند و معمولا گزارش می شود که به طور مساوی بر جنس زن و مرد تاثیر گذار است (هر چند بحث در مورد خطر بیشتر برای مردان وجود دارد (Aleman et al., 2003).

میزان بروز سالیانه اسکیزوفرنی از 5/0 تا 5 در صد در هر 10000 نفر متغیر است و این میزان در نواحی جغرافیایی مختلف نیز یکسان نیست. مثلاً، میزان بروز اسکیزوفرنی در افرادی که در نواحی شهری جوامع صنعتی به دنیا آمده اند بیشتر است (کاپلان، 1378).

 

 

1-1-2- علائم اسکیزوفرنیا

– نشانه های مثبت[5]: رفتارهای عجیبی هستندکه به رفتارهای عادی فرد بیمار افزوده می شوند و شامل هذیان ها[6]، تفکر و گفتار از هم گسیخته، توهم[7] و رفتارهای عجیب و غریب[8]می باشند.

 

انواع هذیان:

هذیان گزند و آسیب[9]: فرد مبتلا تصور می کند دیگران می خواهند به او آسیب برسانند.

هذیان عظمت (بزرگ منشی)[10]: به عنوان مثال فرد مبتلاء تصور می کند ناپلئون است.

هذیان کنترل: فرد مبتلاء تصور می کند دیگران افکار او را کنترل می کنند.

هذیان تنی (بدنی، جسمی)[11]: فرد تصور می کند فکر و ذهنش پاره می شود.

توهم: در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، هر یک از پنج حس ممکن است دچار حالات توهمی گردد. اما شایع ترین توهم ها، توهم های شنوایی است. این صداها اغلب به تهدید، اهانت، اتهام یا فحاشی می پردازند. ممکن است دو یا